细胞基因治疗行业每周要闻概览（~2022.5.16）
一、本周重点信息：
1、金斯瑞蓬勃生物在韩国成立子公司。
2、科济药业公布其CAR-T实体瘤1期临床数据，ORR为49%。
3、CaribouBiosciences公布其通用型CAR-T1期临床数据，ORR达到100%。
二、投融资与合作：
1、5月11日，金斯瑞蓬勃生物宣布成立韩国子公司，进一步加强韩国及亚太区域合作。
2、5月12日，辉大生物科技有限公司宣布完成数亿元C轮融资。本轮由夏尔巴投资、辰德资本、昆仑资本等机构投资。资金将用于公司基因编辑技术创新与管线研发，产品注册申报与临床开发，GMP中试生产基地建设以及团队拓展。
3、5月10日，AspenNeuroscience公司宣布完成1.475亿美元的B轮融资。资金将用于支持该公司主打疗法ANPD001的临床前和临床期工作。这是一款由自体诱导多能干细胞（iPSC）分化生成的多巴胺神经元构成的再生疗法。
4、5月9日，基因编辑技术公司益杰立科完成数百万美元天使轮融资，由源来资本独家投资。公司致力于通过表观基因组编辑调控多种疾病，打造下一代基因编辑疗法。
5、5月13日，艾力特生物科技（上海）有限公司宣布获得超亿元人民币A轮融资，本轮融资由正心谷资本领投，毅达资本等跟投。本轮融资将进一步助力艾力特在细胞分析仪领域的持续深耕，进一步拓展自研产品线；同时，加快高端人才的引进、扩充团队，加强海外市场的拓展等。
三、企业研发信息：
1、5月9日，科济药业在NatureMedicine上发表了Claudin18.2CAR-T疗法CT041治疗消化道系统肿瘤的一期临床数据，该研究由北京大学肿瘤医院沈琳团队牵头完成。本次临床试验为一项开放、多中心、剂量递增/递减和剂量扩展I期临床研究，研究CT041在消化系统肿瘤患者中的安全性、疗效、药代动力学和免疫原性。
截至2021年4月8日，本次中期分析纳入37例患者，包括28例胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系统肿瘤。所有入组患者均已发生远处转移，其中50%患者远处转移累及至少3个器官。在28例GC/GEJ患者中，25例（89.3%）既往接受过至少2线治疗或氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇三联治疗，12例（42.9%）既往接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。本研究未入组HER2阳性患者。自单采以来的中位随访时间为8.5个月（2.9-19.4个月）。
疗效方面，37例患者中36例存在可测量靶病灶,其中30例（83.3%）患者出现了靶病灶不同程度的缩小。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为48.6%和73.0%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月，6个月时的OS率为80.1%。
安全性方面，CT041首次输注后28天内未观察到剂量限制性毒性（DLT）。最常报告的≥3级不良事件为预处理相关血液学毒性（37/37，100%）、白细胞减少症（31/37，83.8%）、中性粒细胞减少症（25/37，67.6%）、贫血（15/37，40.5%）和血小板减少症（6/37，16.2%）。这类血液学毒性AE发生于输注后28天内，中位恢复时间为4-9天。未观察到≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。35/37例（94.6%）患者发生1级或2级CRS。在首次输注后，CRS的中位发生时间为输注后2天（1-3天），中位持续时间为6天（3-42天）。
亚组分析中，对于胃癌/胃食管结合部腺癌患者，ORR和DCR分别达到57.1%和75%。mPFS为4.2个月，6个月时的OS率为81.2%。18例既往至少2线治疗失败的胃癌/胃食管结合部腺癌患者接受2.5× 10^8 CAR-T细胞治疗，ORR为61.1%，DCR为83.3%，mPFS为5.6个月，6个月时的持续缓解率为57.1%。
（Qi,C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells ingastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med(2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01800-8）
2、5月12日，CaribouBiosciences公布了其靶向CD19的通用型CAR-T产品CB-010的第一轮人体临床试验数据。在5名患有B细胞非霍奇金淋巴瘤的耐药受试者中，ORR为100%，CR为80%。
3、5月10日，齐鲁制药的RNAi疗法AB-729注射液临床申请获得CDE受理。AB-729采用共价偶联N-乙酰半乳糖胺递送技术靶向干细胞，可以降低包括乙肝表面抗原在内的各种HBV病毒抗原表达，用于治疗乙肝。2021年12月，齐鲁制药宣布与Arbutus达成独家许可协议和战略合作，以4000万美元首付款和2.45亿美元里程碑付款价格，获得AB-729在大中华区的开发和商业化权益。
4、5月11日，GeneluxCorporation的Olvi-Vec注射液临床申请获得CDE许可，用于治疗铂复发或铂难治小细胞肺癌。这是一款溶瘤病毒产品。
5、5月12日，EditasMedicine宣布其基因疗法EDIT-301获FDA孤儿药资格认定，用于治疗β地贫和镰状细胞病。EDIT-301由患者来源的CD34+造血干细胞组成。以一种高度特异性和高效的AsCas12a核酸酶在γ球蛋白基因HBG1和HBG2启动子上进行编辑，以达到治疗目的。目前该疗法正在进行1/2期临床试验。
6、5月12日，上海爱萨尔生物科技有限公司的人脐带间充质干细胞注射液临床申请获得CDE许可，用于治疗缺血性脑卒中和结缔组织病相关间质性肺病。
7、5月12日，CRISPRTherapeutics公布了其通用型CAR-T疗法CTX130治疗R/RT细胞淋巴瘤(TCL)患者的安全性和有效性数据。结果显示共15名患者接受了CTX130，中位年龄为67岁，7名受试者患有PTCL，8名受试者患有CTCL，其中总缓解率(ORR)为71%，其中29%的患者经历了完全缓解。安全性方面，并没有观察到三级以上的CRS和ICANS反应，1-2级的CRS和ICANS反应分别为47%和20%，但有一名患有威廉斯综合征的患者在第二次接受注射时因肺部感染猝死。
8、5月12日，MyeloidTherapeutics公司宣布，其CAR单核细胞（CAR-M）疗法MT-101已经在治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者的1/2期临床试验中完成首例患者给药。MT-101是一款mRNA工程化改造的靶向CD5的细胞疗法。
9、5月10日，CartesianTherapeutics公布其RNACAR-T疗法Descartes-08治疗重症肌无力（MG）患者的1/2a期期临床数据。结果显示（三个递增剂量给予三名患有严重、难治性全身性MG的患者）：患者在Descartes-08给药三个月后，综合疾病严重程度的客观和主观测量的重症肌无力综合(MGC)量表的平均改善超过50%；另外，在第10周就诊时，第一位患者的MGC评分从27分提高到2分，第二位患者的MGC评分从23分提高到3分；该疗法安全耐受性良好。
10、5月10日，NeogeneTherapeutics宣布其TCR疗法NT-125临床申请获得荷兰监管机构批准。NT-125是一种用于治疗晚期实体瘤的自体、完全个体化、多特异性TCR疗法。第一阶段研究将与国际知名的研究机构和领先的癌症诊所荷兰癌症研究所(NKI)合作，招募患有各种类型晚期实体瘤的成年患者。其设计目的是在高功能工程化T细胞的单细胞产物中为每位患者包含多达五个不同的新抗原特异性TCR，从而允许靶向HLAI 类和HLAII 类分子呈现的多种新抗原，目标是创造为更多患者提供更有效的TCR疗法。NT-125旨在降低抗原逃逸的可能性，并可能最大限度地提高难以治疗肿瘤和高度未满足需求的患者群体临床反应的深度和持久性。
11、5月9日，Arcellx公布其靶向BCMA的CAR-T疗法CART-ddBCMA用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床研究结果。结果显示，ORR为100%，CR为75%，随时间推移进行的患者随访（中位数56周），有78%的患者MRD阴性。公司预计在2022年底启动2期关键性临床试验，该疗法目前已被FDA授予快速通道、孤儿药和先进再生医学先进疗法资格。
12、5月11日，VerveTherapeutics公司宣布，其在研碱基编辑疗法VERVE-101已经获得新西兰监管机构的许可，在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中进行首个人体临床试验。预计临床试验将在2022年中展开，Verve预计在2023年报告这一临床试验的初步临床数据。VERVE-101是一款通过在体内对PCSK9基因进行单碱基编辑，降低PCSK9表达和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的基因编辑疗法。它有望通过一次性治疗，永久降低患者心血管疾病的发作风险。
13、5月9日，SCG（星汉德生物）宣布，公司TCR-T疗法SCG101临床申请获得新加坡药监局（HSA）批准，用于治疗HBV相关肝细胞癌。
14、5月10日，瑞顺生物全资子公司瑞创生物在研产品RC1012注射液的临床试验申请已获CDE受理。RC1012注射液是由瑞创生物自主研发的一款通用型T细胞疗法。该细胞疗法从健康捐赠者外周血体外扩增制备而成，富含CD3+CD4-CD8-T（DoubleNegative T，DNT）细胞亚群。
15、5月10日，武田制药在爱尔兰都柏林的GrangeCastle细胞治疗工厂正式投入运营使用。目前已有100多员工在此产线工作，未来三年内还将陆续新增100个工作岗位。武田制药表示该细胞治疗工厂是爱尔兰首个产线，将为欧洲、美国和加拿大患者提供细胞疗法产品。
16、5月11日，RegulusTherapeutics宣布，其基因疗法RGLS8429临床申请获得FDA批准，用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。
四、前瞻性研究：
1、5月12日，多国科学家在Science发布跨组织细胞图谱，共包括4项前沿研究结果。其中显示，科学家们已经开发出方法并创建了迄今为止最全面的跨组织图谱，允许研究人员详细比较全身的特定细胞类型，揭示新的细胞功能、健康和疾病。单细胞测序揭示组织间保守性细胞功能与组织特异的细胞状态，这些数据为了解疾病致病机制、疫苗研发、抗肿瘤免疫和再生药物开发提供了重要的信息。
[4]The Tabula Sapiens Consortium. ‘The Tabula Sapiens: a multipleorgan single cell transcriptomic atlas of humans.’ (2022)Science.DOI: 10.1126/science.abl4896）
五、本周观点（仅代表个人观点，与任何公司组织无关，欢迎指正交流）：
1、金斯瑞蓬勃生物在韩国成立子公司：
创新药需要出海，CDMO公司同样也要出海，尤其是细胞、基因治疗相关的CDMO企业，由于这个行业的特殊性，很难像传统小分子药物方便快捷的完成跨国、跨大洲业务。此前我们看到，国际龙头企业在中国建立自己的细胞治疗CDMO基地和研发实验室，中国的CDMO企业也同样可以在国外建立基地，拓展自己的业务范围。
2、科济药业公布其CAR-T实体瘤1期临床数据：
我个人主要有以下几个观点：
（1）CAR-T在实体瘤中的效果要远低于血液瘤。相较于CAR-T在血液瘤中90%以上的ORR，科济药业CAR-T在实体瘤中的ORR仅有50%。考虑到临床患者的入组标准，真实世界中的差距可能会更大。但这同样意味着，CAR-T在实体瘤中仍然有非常大的提升空间。
（2）CAR-T在实体瘤中危险性更高。目前已经获批的CAR-T产品临床试验中，虽然CRS、神经毒性等不良事件发生的概率较高，但基本均为1~2级的低级别不良事件，3级或以上的不良事件发生概率较低（通常低于10%）。但是本次科济药业的实体瘤CAR-T，高级别神经毒性不良事件发生率超过80%，虽然患者基本可在10天内恢复，但如此高的发生率还是值得引起注意。
（3）靶点的成功能否带来CAR-T在实体瘤中的突破？Claudin18.2是已经被证实的优秀的消化道癌症靶点。本次结果中，靶点带来的影响有多少？是否在面对低表达的肿瘤时，CAR-T仍然表现不佳？
3、CaribouBiosciences公布其通用型CAR-T1期临床数据：
我认为，当通用型CAR-T获批上市时，有可能会对产业带来以下影响：
（1）生产规模化、标准化：目前自体细胞治疗为定制化治疗，具有批量小，需要人工操作等特点。也因此具有高生产成本和高终端售价。而通用型CAR-T获批后，则有望进入规模化、标准化的生产。一方面可以降低生产成本和终端售价，另一方面也可能推动上游设备的更新迭代。
（2）通用型CAR-T有可能进入医保：去年医保谈判，虽然复星凯特的CAR-T进入谈判清单，但最后并未成功。核心原因还是在于其高昂的成本和售价。然而如果通用型CAR-T降低成本和售价，则更有可能进入医保。如果进入，对已获批的自体CAR-T会形成巨大的冲击。
作者：深圳市华信资本投资经理王沁萌整理编辑。
往期文章推荐：
细胞与基因治疗市场持续放量，加速上游“卡脖子”设备耗材国产化
罕见病新药将享不超7年市场独占权，新版《药品管理法》征求实施意见发布
目前国内获批或申请已被受理的AAV基因疗法临床试验已达20项